納米混懸劑在醫藥領域中具有廣闊的應用前景

納米混懸劑藥物因為展現出納米尺寸效應、靶向性、高生物利用度、更加穩定等特性，收到越來越多的重視。納米混懸劑藥物粒徑控制是該劑型藥物的重點，而高壓微射流技術在顆粒粒徑減小過程中具有其他設備*的優勢。藥物顆粒的粒徑大小和粒度分布是藥物藥理藥效及使用性能的重要影響因素。為了納米藥物提供穩定的立體障礙，抑制分散的小顆粒重新聚集可以采用羥丙基甲基纖維素(HMPC)、聚維酮(PVP)K30、普朗尼克 (F68、F127) 、十二烷基硫酸鈉(SLS)等表面活性劑均可作為穩定劑。與傳統的混懸劑相比，納米混懸劑由于粒徑小、分散性好、表面反應活性高、活性中心多和吸附能力強等特性，可有效增大藥物尤其是難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速度、增強療效及靶向性、提高生物利用度及吸收穩定性。而且納米混懸劑的藥物顆粒對體內的黏膜組織有良好的黏附行，延長滯留時間，減少藥物用量及降低不良反應。最重要的是納米混懸劑的適用范圍很廣，在醫藥領域中具有廣闊的應用前景。

納米混懸劑普遍適用于難溶性藥物制劑。納米混懸劑無需任何載體，可以通過簡單操作和處方即可提高難溶性藥物的生物利用度，減少藥物用量，避免了附加劑對患者的毒副作用。

采用納米混懸技術最初是為了解決難溶性藥物的溶解問題，許多研究機構對其做了大量的工作。目前許多制藥公司對其研究有了很大的進展，已有一些納米混懸藥物已經上市，Verma 等人對其進行了較為詳細的報道，見表 1。

國外已上市的納米混懸劑

從表 1 可以看出，已上市的納米混懸劑大多數是口服給藥，這是因為口服給藥安全且方便，但不能快速起效、靶向給藥，也不能避免首過效應。口服給藥的生物利用度和藥效取決于藥物的溶解度及在胃腸道的吸收程度。因此，納米混懸劑被許多新的給藥途徑所采用，例如注射給藥、肺部給藥、眼部給藥及鼻腔給藥等，它們可以避免首過效應，有的甚至可以達到靶向給藥。

動態高壓微射流技術是環境友好的一種連續化物理改性方法，是將輸送、混合、高壓、高速撞擊、剪切等多單元操作融為一體的現代新型處理技術，把物料粒徑分散至納米級，并且均質后粒徑分布均勻。該方法運用范圍廣，可用于均質分散各種行業的乳液、分散液、懸浮液等，特別是納米制劑和納米材料的研究和制備。

本實驗以老師的某種納米藥物為例，命名為藥物X，采用NanoGenizer30K型微射流高壓均質機（美國Genzier公司），最高處理壓力可達 30，000psi，進行納米混懸液制備。

實驗方法

X 的預處理

將一定量的 X 原料藥分散在超純水（含有一定量的表面活性劑）中，用高速分散機在一定條件下高速剪切，得到 X 初混懸液，備用。

X 混懸劑的制備

將上述初混懸液經高壓微射流儀均質處理，設定實驗所需的固定的處理壓力、固定的循環次數，過濾，得到 X 混懸劑。

X 顆粒形貌觀察  

將 X 混懸劑滴到樣品臺的玻璃片上，自然晾干，噴鍍電導層，噴金 120s，然后經場發射掃描電鏡觀察 X 樣品的顆粒形貌及大小。

X 粒徑大小及其分布 

用水作為分散劑，使用 Mastersizer2000 激光衍射法粒度分析儀（通常測微米級）和Zetasizer nano ZS90 納米粒度分析儀（通常測納米級）測定 X 樣品的粒度大小及粒度分布，測試的角度是 90°，測試的溫度是 25℃，被測樣品用超純水稀釋 10 倍。將測得的結果與該樣品的電鏡圖進行比較。

實驗結果

表面活性劑的選擇  

表面活性劑大大地降低了藥物的表面張力和表面自由能，可以為藥物提供穩定的立體障礙，有效地抑制分散的小顆粒重新聚集，進而得到穩定有效的藥物。分別制備含量為 120 μg/mL 的兩組 X 初混懸劑，其中一組添加 0.5‰v/v Tween80，而另一組不加任何表面活性劑。

將 X 原料藥通過導電膠粘附在樣品臺上，而將 X 兩組初混懸劑滴到樣品臺的玻璃片上，自然晾干，噴鍍電導層，噴金 120s，然后經場發射掃描電鏡觀察X的顆粒形貌及大小，結果如圖1 所示

不同 X 樣品的掃描電鏡圖

從圖1.a 和 1.b 可以看出，X 原料顆粒呈圓形或類橢圓形，顆粒大小多數小于5 μm，但是顆粒聚集在一起，顆粒表面相對平滑，但也有細微的褶皺，可能藥物本身的特性有關。表面活性劑的選擇是納米混懸劑穩定性的關鍵，常見的表面活性劑有十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇等。從圖1.c 和 1.d 可以看出，經過高速分散機處理后，X 顆粒無特定的形狀，但添加 0.5‰v/v Tween80 的 X 初混懸液的分散性更好，粒度相對較小且粒度分布均勻。

利用 Mastersizer2000 激光衍射法粒度分析儀（通常測微米級）測定 X原料藥、未加表面活性劑 X 初混懸液和加 0.5‰v/v Tween80 的 X 初混懸劑樣品，濕法測試，速度控制為 850 轉/min，測得它們的 D [4,3]值分別為 9.231 μm、7.155 μm 和3.947 μm。綜上所述，適當的添加表面活性劑對 X 混懸劑的穩定性有一定的效果。這主要是因為表面活性劑能提供穩定的立體障礙和靜電排斥力，防止小顆粒聚集。Tween80是非離子型表面活性劑，大大地降低了表面張力和表面自由能，有效地抑制顆粒團聚。

處理壓力的確立

將一定量的 X 原料藥分散在超純水（含有 0.5‰v/v Span 60）中，用高速分散機在 13500 轉/min 下高速剪切，剪切 5min，得到 X 初混懸液。將上述出混懸液經高壓微射流儀均質處理，處理壓力分別為 50 MPa、100 MPa、150 MPa、180 MPa，處理次數為 20 次，過濾，得到 X 混懸劑。將上述各樣品滴到樣品臺的玻璃片上，自然晾干，噴鍍電導層，噴金 120s，然后經場發射掃描電鏡觀察 X 的顆粒形貌及大小，結果如圖 3 所示

不同處理壓力對 X 混懸劑的掃描電鏡圖及粒度分布的影響

從圖 2 中可以看出，處理壓力為 50 MPa 時，X被粉碎，顆粒較大且不均勻，隨著壓力的增大，X 混懸劑顆粒的平均粒徑逐漸減小，且顆粒的形貌更趨于圓形，但仍為不規則圓形。通過高壓微射流儀均質處理，處理壓力分別為 50 MPa、100 MPa、150 MPa、180 MPa，處理次數為 20 次，過濾，得到 X 混懸劑，將其用 Zetasizer nano ZS90 納米粒度分析儀測定粒度大小及粒度分布，它們的粒徑為 2680 nm、1126 nm、1049 nm、748 nm。將不同處理壓力下 X 混懸液的掃描電鏡圖和粒徑分布進行比較，可以看出能相互對應。在掃描電鏡下觀察發現一方面稍大的顆粒破碎，另一方面較小的顆粒有團聚的傾向，由此看出 X 的粉碎過程存在動態平衡。表 2可以更直觀的看出壓力對于混懸劑的影響。

不同處理壓力對 X 混懸劑的影響

表 2 所示，隨著處理壓力的增大，粒徑大小降低，分散情況也變好。但增加壓力產生的熱量也會相對增加，對納米混懸劑的穩定性也會有影響。由于 X 本身性質的關系，它的硬度較大，不易被粉碎，所以需要較大的處理壓力來制備 X 納米混懸劑。

循環次數的確立

將一定量的 X 原料藥分散在超純水（含有 0.5‰v/v Tween60）中，用高速分散機在 13500 轉/min 下高速剪切，剪切 5min，得到X的初混懸液。將上述出混懸液經高壓微射流儀均質處理，處理壓力 180MPa，處理次數分別為 0，3，6，10，20，30，40，50 次，過濾，得到X混懸劑。用水作為分散劑，使用 Zetasizer nano ZS90 納米粒度分析儀測定 X 樣品粒度大小及分布，測試的角度是 90°，測試的溫度是 25℃，被測樣品用超純水稀釋 10 倍。不同處理次數對 X 混懸劑的粒徑大小及分布的影響，結果如圖 4所示。

不同處理次數對 X 混懸劑的粒徑大小及分布的影響

從圖 3中可以直觀地看出，隨著處理次數的增加，X 混懸劑藥物的平均粒徑逐漸減低，多分散指數（polydispersity index，PDI）也逐漸降低，顆粒分布均一，但處理次數增加到一定值，粒徑變化不明顯，由于處理次數的增加，對 X 混懸劑所施加的能量也會增加，對 X 混懸劑的穩定性有一定的影響。通過高壓微射流儀均質處理，處理次數分別為 0、3、6、10、20、30、40、50，處理壓力為 180MPa，過濾，得到 X混懸劑，將其用 Zetasizer nano ZS90 納米粒度分析儀測定粒度大小及粒度分布，它們的平均粒徑為（3260.3±411.9）nm、（1055±33.8）nm、（938.3±27.4）nm、（907.2±11.3）nm、（787.9±11.2）nm、（737.9±24.9）nm、（643.8±10.1）nm 和（616.6±17.7）nm。Tween60 同 Tween80 一樣均為非離子型表面活性劑，但其分散效果不如Tween80。

實驗小結

本實驗確立了 X 納米混懸劑的處方設計和工藝優化，采用掃描電鏡觀察 X 混懸劑的顆粒形貌與 Zetasizer nano ZS90 納米粒度分析儀測定粒度大小及粒度分布進行比較，篩選出理想的工藝條件。

本實驗將表面活性劑的選擇、處理壓力和次數的確立進行優化，研究發現，適當的添加表面活性劑，對納米混懸劑的分散效果有所提高，另外，利用高壓微射流儀制備 X混懸劑，一般來說，壓力越大，粒徑越小，粒度分布越均勻，處理次數增多，粒徑減小，但次數增到一定值時，粒徑變化不明顯。